Неколку студии покажуваат дека активирањето на инфламаторниот NLRP3 е одговорен за синдром на акутен респираторен дистрес и/или акутна повреда на белите дробови (ARDS/ALI) забележана кај тешко болни пациенти со СОВИД-19 што често резултира со смрт поради откажување на повеќе органи. Ова сугерира дека NLRP3 може да игра многу значајна улога во клиничкиот тек. Оттука, постои итна потреба да се тестира оваа хипотеза за истражување на NLRP3 како можна цел на лекови за борба против СОВИД-19.
Болеста СОВИД-19 направи хаос низ целиот свет, влијаејќи на милиони животи и нарушувајќи ја целата светска економија. Истражувачите во неколку земји работат против времето за да пронајдат лек за борба против СОВИД-19 за луѓето да можат брзо да се излечат и да се врати нормалноста. Главните стратегии што се користат во моментов вклучуваат развој на нови и пренамена на постоечки лекови1,2 кои се засноваат на, целите на лекот идентификувани со проучување на интеракциите на вирусниот домаќин, таргетирање на вирусни протеини за да се запре вирусното размножување и развојот на вакцините. Разберете ја патологијата на болеста COVID-19 подетално со разбирање на нејзиниот механизам на дејство, може да доведе до идентификација на нови цели на лекови кои може да се користат за развој на нови и пренаменување на постоечките лекови против овие цели.
Додека мнозинството (~ 80%) од пациентите со СОВИД-19 развиваат блага треска, кашлица, доживуваат мускулна болка и закрепнуваат во период од 14-38 дена, повеќето сериозно болните пациенти и оние кои не закрепнуваат развиваат акутен респираторен дистрес синдром и/или акутна повреда на белите дробови (ARDS/ALI), што доведува до откажување на повеќе органи што резултира со смрт3. Цитокинската бура е вмешана во развојот на ARDS/ALI4. Оваа цитокинска бура веројатно е предизвикана од активирањето на инфламазомот NLRP3 (мултимерен протеински комплекс кој иницира инфламаторни одговори при активирање од различни стимули5) од протеините SARS-CoV-26-9 што го имплицира NLRP3 како главна патофизиолошка компонента во развојот на ARDS/ALI10-14, што доведува до респираторна инсуфициенција кај пациентите.
NLRP3 игра важна улога во вродениот имунолошки систем. Во нормална физиолошка состојба, NLRP3 постои во неактивна состојба врзан со специфични протеини во цитоплазмата. По активирањето од стимули, тој предизвикува воспалителни реакции што на крајот предизвикува смрт на инфицираните клетки кои се исчистени од системот, а NLRP3 се враќа во својата неактивна состојба. NLRP3 inflammasome, исто така, придонесува за активирање на тромбоцитите, агрегација и формирање на тромби ин витро15. Меѓутоа, во патофизиолошка состојба како што е инфекцијата COVID-19, настанува нерегулирано активирање на NLRP3 што предизвикува цитокинска бура. Ослободувањето на проинфламаторни цитокини предизвикува инфилтрација на алвеолите во белите дробови што доведува до фулминантно белодробно воспаление и последователна респираторна инсуфициенција, но исто така може да предизвика тромбоза со пукање на плаките во садовите поради воспаление. Воспаление на срцевиот мускул е забележано кај значителен дел од пациентите хоспитализирани со СОВИД-1916.
Дополнително, NLRP3 inflammasome се покажа дека, по специфична стимулација, учествува во патогенезата на машката неплодност преку воспалителна индукција на цитокини во клетките на Сертоли17.
Затоа, со оглед на горенаведените улоги, NLRP3 инфламаторниот дел се чини дека игра многу значајна улога во клиничкиот тек на тешко болните пациенти со COVID-19. Оттука, постои итна потреба да се тестира оваа хипотеза за истражување на инфламаторниот NLRP3 како цел на лекови за борба против СОВИД-19. Оваа хипотеза е ставена на тест од грчки научници кои планирале рандомизирана клиничка студија наречена GRECCO-19 за да ги испита инхибиторните ефекти на колхицинот врз инфламаторниот NLRP318.
Дополнително, студиите за улогите на NLRP3 inflammasome, исто така, ќе дадат дополнителни сознанија за патологијата и прогресијата на болеста COVID-19. Ова ќе им помогне на лекарите подобро да управуваат со пациентите, особено со оние со истовремени заболувања како што се кардиоваскуларни болести и постари пациенти. Кај постари пациенти, дефектите поврзани со возраста во Т и Б-клетките предизвикуваат зголемена експресија на цитокините, што доведува до подолготрајни проинфламаторни одговори, што потенцијално води до лош клинички исход16.
***
Референци:
1. Сони Р., 2020 година. Нов пристап кон „пренамена“ на постоечките лекови за КОВИД-19. Научен европски. Објавено на 07 мај 2020 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Пристапено на 08 мај 2020 година.
2. Сони Р., 2020 година. Вакцини за СОВИД-19: Трка против времето. Научен европски. Објавено на 14 април 2020 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Пристапено на 07 мај 2020 година.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Ажурирање на епидемиолошките карактеристики на новата пневмонија на коронавирус (COVID-19). Кинески весник за епидемиологија, 2020,41 година, XNUMX: Претходно објавување преку Интернет. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Патогенеза на цитокинска бура и сепса. Семинари по имунопатологија. 2017 јули; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Јанг И, Ванг Х, Куадир М, и сор., 2019 година. Неодамнешен напредок во механизмите на активирање на инфламаторниот NLRP3 и неговите инхибитори. Клеточна смрт и болест 10, член број: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Нието-Торес Ј.Л., Вердија-Багуена, Ц., Хименез-Гардењо Ј.М. и сор. 2015. Тежок акутен респираторен синдром коронавирус Е протеинот транспортира јони на калциум и го активира инфламаторниот NLRP3. Вирологија, 485 (2015), стр. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Отворена рамка за читање на САРС-Коронавирус-8б ги активира патиштата на интрацелуларниот стрес и ги активира NLRP3 инфламазомите. Откривање на клеточна смрт, 5 (1) (2019) стр. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, и сор. FASEB J, 2019 (3) (3), стр. 3-33, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Тежок акутен респираторен синдром Коронавирус Виропорин 3а го активира NLRP3 Inflammasome. Гранична микробиологија, 10 (јан) (2019), стр. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Критична улога за NLRP3 Inflammasome за време на акутна белодробна повреда. J Immunol, 192 (12) (2014), стр. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Ли Д, Рен В и сор. Mol Med Rep, 2018 (3) (38), стр. 18-5. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Инфламозомот NLRP3 е потребен за развој на хипоксемија кај LPS/механичка вентилација акутна повреда на белите дробови. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), стр. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Цитокините регулирани со воспаление се критични медијатори на акутната повреда на белите дробови. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), стр. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Бугарска академија на науките 2020. Вести – Новите клинички докази ја потврдуваат хипотезата на научниците од BAS за улогата на NLRP3 inflammasome во патогенезата на компликации кај COVID-19. Објавено на 29 април 2020 година. Достапно онлајн на https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en Пристапено на 06 мај 2020 година.
15. Qiao J, Wu X, и сор. 2018. NLRP3 го регулира тромбоцитниот интегрин ΑIIbβ3 надвор-инсигнализирање, хемостаза и артериска тромбоза. Haematologica септември 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Џоу Ф, Ју Т и сор. 2020. Клинички тек и фактори на ризик за смртност на возрасни болнички пациенти со СОВИД-19 во Вухан, Кина: ретроспективна кохортна студија. Лансет (март 2020 година). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Сертолиските клетки имаат функционален NALP3 инфламазом кој може да ја модулира автофагијата и производството на цитокини. Nature Scientific Reports том 6, број на статија: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Дефтереос СГ, Сиасос Г, Џанопулос Г, Врачатис Д.А., и сор. 2020. Грчката студија за ефектите на колхицинот во превенцијата на компликациите од СОВИД-19 (студија GRECCO-19): Образложение и дизајн на студијата. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (во печат). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
