Различни (позитивни и негативни) ефекти на никотинот врз мозокот

Никотинот има широк спектар на неврофизиолошки ефекти, од кои не сите се негативни и покрај популарното мислење за никотинот како поедноставена штетна супстанција. Никотинот има различни про-когнитивни ефекти, па дури и се користи во трансдермална терапија за подобрување на вниманието, меморијата и брзината на психомоторна при благи когнитивни оштетувања¹. Понатаму, агонисти на никотински рецептори се испитуваат за третман кај шизофренија и Алцхајмерова болест² покажувајќи дека ефектите на молекулата се сложени, а не црно-бели како што е опишано во медиумите.

Никотин е централна нервен систем стимуланс³ со позитивни и негативни ефекти врз мозокот (пресудот за позитивно и негативно дефинирано со ефектите врз однесување кои социјално се сметаат за продуктивни за благосостојбата на поединците, со субјективни позитивни ефекти кои претставуваат зголемена благосостојба на поединците во општеството). Никотинот влијае на сигнализацијата на различни невротрансмитери во мозокот⁴, примарно делувајќи преку никотинските рецептори на невротрансмитерот ацетилхолин⁵ а неговите зависнички карактеристики произлегуваат од неговата стимулација на ослободување на допамин во јадрото accumbens⁶ во делот од мозокот познат како базален преден мозок кој создава субјективно искуство на задоволство (награда) овозможувајќи создавање на зависно однесување⁷ како што е синџирното пушење.

Никотинот е агонист на никотинските ацетилхолин (nACh) рецептори кои се јонотропни (агонизмот предизвикува отворање на одредени јонски канали)⁸. Оваа статија ќе ги исклучи рецепторите што се наоѓаат на невромускулните спојки. Ацетилхолинот ги агонизира двата типа на ацетилхолински рецептори: никотинските и мускаринските рецептори кои се метаботропни (агонизмот индуцира низа метаболички чекори)⁹. Јачината и ефикасноста на фармаколошките агенси на рецепторите се мултифакторски, вклучувајќи сврзувачки афинитет, способност да предизвикаат агонистички ефект (како што е поттикнување генска транскрипција), ефект врз рецепторот (некои агонисти може да предизвикаат намалување на рецепторот), дисоцијација од рецепторот итн.¹⁰. Во случај на никотин, тој генерално се смета за барем умерено силен nACh рецептор агонист¹¹, бидејќи и покрај огромните разлики во хемиската структура во никотинот и ацетилхолинот, и двете молекули содржат регион со азотен катјон (позитивно наелектризиран азот) и друг регион акцептор на водородна врска¹².

nACh рецепторот е направен од 5 полипептидни подединици и мутации во подединиците на полипептидниот синџир предизвикувајќи ограничен агонизам на nACh рецепторите може да предизвикаат различни невролошки патологии како што се епилепсија, ментална ретардација и когнитивни дефицит¹³. Кај Алцхајмеровата болест, nACh рецепторите се намалени¹⁴, струја пушачи се поврзани со 60% намален ризик од Паркинсонова болест¹⁵, лековите кои го зголемуваат агонизмот на nACh во мозокот се користат за лекување на Алцхајмерова болест¹⁶ (Во моментов се развиваат nACh агонисти за лекување на Алцхајмерова болест¹⁷) и фактот дека никотинот е засилувач на когнитивните функции во ниски до умерени дози¹⁸ ја нагласува важноста на агонизмот на nACh рецепторот за оптимална когнитивна функција.

Примарните здравствени грижи за пушењето се ракот и срцевите заболувања¹⁹. Сепак, ризиците од пушењето не мора да бидат исти како ризиците од внесување на никотин без тутун, како на пример преку испарување на никотинската течност или џвакање никотинска гума за џвакање. Кардиоваскуларната токсичност на потрошувачката на никотин е значително помала од онаа на пушењето цигари²⁰. Краткорочната и подолготрајната употреба на никотин нема тенденција да го забрза таложењето на артериските наслаги²⁰ но сепак може да биде ризик поради вазоконстриктивните ефекти на никотинот²⁰. Понатаму, тестирана е генотоксичноста (затоа и канцерогеноста) на никотинот. Одредени анализи кои ја проценуваат генотоксичноста на никотин покажуваат потенцијална канцерогеност преку хромозомски аберации и размена на сестрински хроматиди при концентрации на никотин само 2 до 3 пати повисоки од концентрациите на никотин во серумот кај пушачите²¹. Сепак, студијата за ефектите на никотинот врз човечките лимфоцити не покажала никаков ефект²¹ но ова може да биде аномално со оглед на намалувањето на оштетувањето на ДНК предизвикано од никотин кога се ко-инкубира со антагонист на nACh рецепторот²¹ сугерирајќи дека предизвикувањето на оксидативниот стрес од никотин може да зависи од активирањето на самиот nACh рецептор²¹.

Долготрајната употреба на никотин може да предизвика десензибилизација на nACh рецепторите²² бидејќи ендогениот ацетилхолин може да се метаболизира од ензимот ацетилхолинестераза, додека никотинот не може, што доведува до продолжено врзување за рецепторите²². Кај глувците изложени на пареа што содржи никотин 6 месеци, содржината на допамин во фронталниот кортекс (FC) беше значително зголемена, додека содржината на допамин во стриатумот (STR) беше значително намалена²³. Немаше значаен ефект врз концентрациите на серотонин²³. Глутаматот (возбудлив невротрансмитер) беше умерено зголемен и кај FC и кај STR и GABA (инхибиторен невротрансмитер беше умерено намален и кај двата²³. Бидејќи ГАБА го инхибира ослободувањето на допамин, додека глутаматот го подобрува²³, значајното допаминергично активирање на мезолимбичниот пат²⁴ (поврзано со награда и однесување²⁵) и ослободувачки ефект на никотинот врз ендогени опиоиди²⁶ може да ја објасни високата зависност на никотинот и развојот на зависни однесувања. И на крај, зголемувањето на допаминот и активирањето на рецепторот nACh може да ги објасни подобрувањата од никотинот во моторниот одговор при тестовите за фокусирано и одржливо внимание и меморија за препознавање²⁷.

***

Референци:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Никотински третман на благо когнитивно оштетување. 6-месечно двојно слепо пилотско клиничко испитување. Неврологија. 2012 10 јануари; 78 (2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Вудруф-Пак ДС. и Gould TJ., 2002. Невронски никотински ацетилхолин рецептори: вклученост во Алцхајмерова болест и шизофренија. Прегледи за бихејвиорална и когнитивна невронаука. Том: 1 издание: 1, страници: 5-20 Издание: 1 март 2002 година. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Интернет]. Bethesda (MD): Национална медицинска библиотека (САД), Национален центар за биотехнолошки информации; 2004-. Резиме на соединение PubChem за CID 89594, никотин; [цитиран на 2021 мај 8 година]. Достапно од: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Биолошки аспекти на врската помеѓу пушењето и депресијата. Харв Рев психијатрија. 2000 септември; 8 (3): 99-110. PMID: 10973935. Достапно онлајн на https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Беновиц НЛ (2009). Фармакологија на никотин: зависност, болест предизвикана од пушење и терапевтски средства. Годишен преглед на фармакологија и токсикологија, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Системскиот никотин го стимулира ослободувањето на допамин во јадрото accumbens: повторна евалуација на улогата на N-метил-D-аспартат рецепторите во вентралната тегментална област. J Pharmacol Exp Ther. 2000 август; 294 (2): 458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Ди Кјара, Г., Басарео, В., Фену, С., м-р Де Лука, Спина, Л., Кадони, Ц., Аквас, Е., Карбони, Е., Валентини, В., и Лека, Д (2004). Допамин и зависност од дрога: поврзување со школка на јадрото accumbens. Неврофармакологија, 47 Испорачува 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Рецептори на никотински ацетилхолин кај цицачи: од структура до функција. Физиолошки прегледи, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Чанг и Нојман, 1980. Рецептор за ацетилхолин. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Достапно онлајн на https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Пристапено на 07 мај 2021 година.   

10. Кели А Берг, Вилијам П Кларк, Имајќи смисла за фармакологија: инверзен агонизам и функционална селективност, Меѓународен весник за невропсихофармакологија, Том 21, број 10, октомври 2018, страници 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Фармакологија на Ранг и Дејл, меѓународно издание Ранг, Хемфри П.; Дејл, Морин М.; Ритер, Џејмс М.; Цвет, Род Ј. Хендерсон, Грем 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Дани ЈА (2015). Структура и функција на невронски никотински ацетилхолин рецептори и одговор на никотин. Меѓународен преглед на невробиологија, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Мутации на никотински рецептор на ацетилхолин. Во: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., уредници. Јасперовите основни механизми на епилепсиите [Интернет]. 4-то издание. Bethesda (MD): Национален центар за биотехнолошки информации (САД); 2012. Достапно од: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Уникатен механизам на дејство на лековите за Алцхајмерова болест на мозочните никотински ацетилхолин рецептори и NMDA рецепторите. животот науки, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Мапин-Касирер Б., Пан Х., и сор 2020. Пушењето тутун и ризикот од Паркинсонова болест. 65-годишно следење на 30,000 машки британски лекари. Неврологија. Vol. 94 бр. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Фереира-Виеира, TH, Гимараеш, ИМ, Силва, ФР и Рибеиро, ФМ (2016). Алцхајмерова болест: таргетирање на холинергичниот систем. Тековна неврофармакологија, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Развој на никотински агонисти за третман на Алцхајмерова болест. Во: Giacobini E., Becker RE (eds) Алцхајмерова болест. Напредокот во терапијата за Алцхајмерова болест. Birkhäuser Бостон. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Валентин, Г., и Софуоглу, М. (2018). Когнитивни ефекти на никотин: неодамнешен напредок. Тековна неврофармакологија, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. ЦДЦ 2021. Здравствени ефекти од пушењето цигари. Достапно онлајн на https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Пристапено на 07 мај 2021 година.  

20. Беновиц, НЛ, и Бурбанк, АД (2016). Кардиоваскуларна токсичност на никотин: импликации за употреба на електронски цигари. Трендови во кардиоваскуларната медицина, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Санер, Т., и Гримсруд, ТК (2015). Никотин: канцерогеност и ефекти врз одговорот на третман на рак - Преглед. Граници во онкологијата, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Дани ЈА (2015). Структура и функција на невронски никотински ацетилхолин рецептори и одговор на никотин. Меѓународен преглед на невробиологија, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Аласмари Ф., Александар ЛЕЦ., и сор 2019. Ефекти од хронично вдишување на пареа од електронски цигари што содржи никотин врз невротрансмитерите во фронталниот кортекс и стриатумот на глувците C57BL/6. Напред. Pharmacol., 12 август 2019 година. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Кларк ПБ (1990). Мезолимбично активирање на допамин - клучот за зајакнување на никотинот?. Симпозиум на Фондацијата Циба, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Мезолимбична патека. Достапно онлајн на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Пристапено на 07 мај 2021 година.  

26. Hadjiconstantinou M. и Neff N., 2011. Никотин и ендогени опиоиди: Неврохемиски и фармаколошки докази. Неврофармакологија. Том 60, Изданија 7–8, јуни 2011 година, страници 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ернст М., Маточик Ј., и сор. 2001. Ефект на никотинот врз активирањето на мозокот за време на извршувањето на задачата за работна меморија. Зборник на трудови на Националната академија на науките април 2001 година, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***