Потенцијална употреба за нови лекови насочени кон ГАБА во нарушување на употребата на алкохол

Употреба на ГАБА_B (GABA тип Б) агонист, ADX71441, во претклиничките испитувања предизвика значително намалување на внесот на алкохол. Лекот силно ја намалува мотивацијата за пиење и однесувањето на барање алкохол.

Гама-аминобутерна киселина (GABA) е главниот инхибиторен невротрансмитер¹. ГАБА е еден од невротрансмитерите на кој неговата сигнализација е под влијание на алкохолот² и важно е за манифестирање на физиолошките ефекти на алкохолот. Неодамнешно истражување во романот ГАБА_B (ГАБА тип Б) рецептор позитивен алостеричен модулатор (молекула која се врзува за област на рецепторот надвор од активното место за да ја зголеми способноста на молекулите да се врзат за рецепторот, со што се зголемува активирањето на рецепторот) покажува ветувачки предности во лекувањето алкохол нарушување на употребата¹.

ГАБА тип А (ГАБА_A) рецепторот е исто така вклучен во ефектите на алкохолот врз централниот нервен систем (ЦНС) бидејќи етанолот го зголемува дејството на ГАБА во ГАБА_A Рецептори³. Ова е поддржано од наодот дека бензодиазепинот, флумазенил, кој е негативен алостеричен модулатор на ГАБА_A рецептор (молекула која се врзува за област на рецепторот надвор од активното место за да ја намали способноста на молекулите да се врзат за рецепторот, со што се намалува активацијата на рецепторот), ги менува опојните ефекти на етанолот³. Понатаму, флумазенил, исто така, го отстранува зголемувањето на агресивноста и поспаноста кои се појавуваат од алкохолот³ покажувајќи дека ГАБА_A рецепторот е исто така силно вклучен во физиолошките ефекти на алкохолот и е ефикасна цел за блокирање на промените во однесувањето предизвикани од етанол.

Улогата на ГАБА_B рецептор во употреба на алкохол, исто така, е истражен, и ГАБА_B рецепторниот агонист баклофен е одобрен како третман за нарушување на употребата на алкохол во Франција¹. ГАБА_B рецепторните агонисти предизвикуваат антиконвулзивни и анксиолитички ефекти, а баклофен се користи за лекување на спастицитет¹. Баклофен ја намалува мотивацијата на глодарите да само-администрираат лекови кои предизвикуваат зависност, најверојатно поради неговиот забележан ефект на намалување на ослободувањето на допамин предизвикано од морфин, кокаин и никотин во акумбенс на јадрото.¹ каде што ослободувањето на допамин предизвикува зајакнување на однесувањето кое предизвикува зависност⁴. Сепак, и покрај ГАБА_B способноста на агонистот баклофен да помогне во лекувањето на нарушувањето на употребата на алкохол¹, баклофен има различни несакани ефекти како што се седација и развој на толеранција што сугерира дека ГАБА_B рецептор позитивни алостерични модулатори (ПАМ) може да ги заслужат испитувањата за да се побара лек со подобар терапевтски индекс¹.

Роман ГАБА_B PAM, ADX71441, во испитувањата со глодари предизвика значително намалување на внесот на алкохол (до 65% со највисока доза од 200 mg/kg)¹. Лекот силно ја намалува мотивацијата за пиење и однесувањето на барање алкохол¹, што укажува на инхибиција на одговорот на допамин предизвикан од алкохол и затоа намалена зависност. ADX71441, исто така, предизвика значително намалување на барањето алкохол предизвикано од средини кои предвидуваат алкохол и изложеност на стрес, што укажува на терапевтска употреба за спречување на релапс на нарушувањето на употребата на алкохол бидејќи повеќе од 50% од пациентите релапсираат само за 3 месеци¹. Предклиничките студии укажуваат на супериорноста на ГАБА_B PAMs во однос на ефикасноста на несакани ефекти. Ова бара понатамошно истражување и тестирање за да се изведат нови лекови за лекување на нарушување на употребата на алкохол¹ , со што се намалува злоупотребата на алкохол што предизвикува огромен товар за здравјето и економската благосостојба низ целиот свет.

***

Референци:  

1. Ерик Огиер, Неодамнешниот напредок во потенцијалот на позитивните алостерични модулатори на ГАБА_B Рецептор за лекување на нарушување на употребата на алкохол, Алкохол и алкохолизам, том 56, број 2, март 2021 година, страници 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Невротрансмитери во алкохолизам: Преглед на невробиолошки и генетски студии. Индиско списание за човечка генетика, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Дејвис М. (2003). Улогата на ГАБАА рецепторите во посредувањето на ефектите на алкохолот во централниот нервен систем. Весник за психијатрија и невронаука: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Достапно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***