Дали Молнупиравир на Мерк и Паксловид на Фајзер, двата нови антивирусни лекови против СОВИД-19 би можеле да го забрзаат крајот на пандемијата?

Молнупиравир, првиот орален во светот дрога (одобрен од MHRA, Обединетото Кралство) против СОВИД-19 заедно со претстојните лекови, како што е Паксловид и постојаната акција за вакцинација, ги зголеми надежите дека пандемијата СОВИД-19 наскоро може да заврши и да го врати животот во нормала. Молнупиравир (Lagevrio) е лек со широк спектар ефикасен против мноштво коронавируси вклучувајќи VOCs (варијанти на загриженост) поради неговиот механизам на дејство. Главните предности на овие орални лекови се тоа што тие ги намалуваат трошоците за интензивна нега за хоспитализација (бидејќи тие може да се земаат орално во услови кои не се хоспитализирани), а со тоа го намалуваат оптоварувањето на здравствениот систем и ресурсите, ја запираат клиничката прогресија на болеста до сериозност доколку земени навремено (во рок од пет дена од почетокот на болеста) и спречување на смртни случаи и се ефикасни против широк спектар на коронавируси, вклучувајќи VOCs. 

Пандемијата COVID-19 однесе над 5 милиони животи од март 2020 година, со над 252 милиони случаи ширум светот и предизвика невиден финансиски и економски товар.  

Воведувањето на итно овластување за вакцини заедно со супермасовната акција за вакцинација значително ја намали смртноста на околу 10% од она што беше забележано за време на предвакцинирањето. Сепак, се чини дека пандемијата не е никаде блиску до крајот, како што е очигледно од податоците споменати во Табела I.  

Всушност, неколку земји во моментов се чини дека се во мака на трет бран. Случаите со СОВИД-19 низ Европа почнаа да достигнуваат рекордни нивоа, со што регионот стана епицентар на пандемијата. Во изминатите неколку недели, Европа и Централна Азија забележаа зголемување од 6%, односно 12% зголемување на бројот на случаи на СОВИД-19. Во текот на минатиот месец, регионот се соочи со поголемо од 55% зголемување на новите случаи на СОВИД-19, што претставува 59% од сите случаи на глобално ниво и 48% од пријавените смртни случаи.¹ Ситуацијата во земјите од Централна и Источна Европа како Романија, Бугарија, Украина итн. е дополнително комплицирана поради ниските вакцини во споредба со Западна Европа.  

Ситуацијата во САД е далеку од задоволителна. Во Кина, има медиумски извештаи за обрачување на Пекинг како мерка на претпазливост од појава на епидемии во неколку провинции во земјата. Без оглед на постигнатото ниво на вакцинација, ако овие актуелни трендови се некакви индикации, се чини дека нема никаква гаранција дека остатокот од регионите во светот нема да видат ситуација слична на онаа што ја гледаме во Европа и Централна Азија во моментов. во блиска догледна иднина. 

Со оваа позадина, неодамнешните најави за охрабрувачките резултати од клиничките испитувања за двете нови антивирусни апчиња (Merck's Molnupiravir и Pfizer's Paxlovid) против СОВИД-19 и последователно брзо одобрување на Molnupiravir во ОК добиваат значење како нова орално достапна втора линија. заштита (по вакцинација) за неодамна дијагностицирани случаи од прогресија на симптомите на болеста, со што се спречуваат барањата за хоспитализација или дури и смрт.  

Тековни пристапи за справување со пандемијата  

Коронавирусите покажуваат неверојатно високи стапки на грешки за време на репликацијата (поради недостаток на корективна нуклеазна активност на нивните полимерази) кои остануваат некорегирани и се акумулираат за да дејствуваат како извор на варијација. Повеќе пренос, повеќе грешки во репликацијата и повеќе акумулирани мутации во геномот, што доведува до еволуција на нови варијанти. Оттука, социјалните ограничувања за ограничување на преносот се важни за спречување на нови случаи, како и за спречување на еволуција на нови варијанти. Досега, вакцинацијата покажа големо ветување во спречувањето на симптомите на болеста и прогресијата до сериозноста, што бара хоспитализација. Во земјите со високи стапки на вакцинација, на пример, ОК, стапката на смртност е намалена на околу 10% од она што беше забележано за време на претходните бранови. Сепак, на голем број луѓе им е потребна хоспитализација.  

За благи до тешки случаи, испробани се различни пристапи. Умерено тешките случаи бараат кислородна поддршка, додека тешките случаи бараат интубација со интензивна нега. Дексаметазонот е најисплатлив во тешки случаи на хоспитализација. Се чини дека антивирусот, ремдесивир е ефикасен, но скап, и затоа е малку веројатно да биде рентабилен третман за СОВИД-19².  

Антивирусните средства за СОВИД-19 спаѓаат во три групи (види точка бр. 1 во Табела II погоре). Првата група се состои од лекови како Умифеновир (моментално се користи за третман на грип во Русија и Кина) го инхибира влегувањето на вирусот во човечките клетки, додека втората група се состои од инхибитори на вирусна РНК како Ремдесивир, Фавипиравир и Молнупиравир, делуваат како конкурентен нуклеозиден аналог на предизвикуваат повеќе несериозни мутации (РНК мутагенеза), а со тоа се меша со вирусната репликација. Третата група е инхибитори на вирусна протеаза како што се лопинавир/ритонавир, PF-07321332 и PF-07304814 кои го блокираат ензимот на вирусната протеаза со што ги оневозможуваат вирусите да создаваат нови вируси, со што се намалува вирусното оптоварување.  

И покрај неколку претходни епизоди на епидемии на грип и двете неодамнешни епидемии на коронавирус (избувнувањето во Кина во 2003 година се припишува на појавата на САРС-КоВ и МЕРС од 2012 година), само еден антивирусен лек (Ремдесивир) ја виде светлината на денот и може да биде на некои помага во сегашната пандемија, иако првично беше развиена за лекување на хепатитис Ц и ебола. Ремдесивир беше корисен во лекувањето на пациенти со КОВИД-19 со тешки симптоми во болнички услови, но е многу скап и затоа не дава прифатлива цена-ефективен третман. 

Потребата на часот се лекови кои би можеле да ја запрат клиничката прогресија на новите случаи на СОВИД-19 од без симптоми до благи до умерени или тешки, со што се минимизира потребата од хоспитализација и спречување на смртни случаи поврзани со СОВИД.  

Молнупиравир и PF-07321332, двата антивирусни лекови ветуваат за запирање на клиничката прогресија на асимптоматски или благи случаи  

Коронавирусите користат РНК-зависна РНК полимераза (RdRp) за репликација и транскрипција на нивниот RNA геном, што го прави RdRp важна цел за антивирусни лекови против коронавируси⁴.  

Молнупиравир, инхибитор на вирусна РНК полимераза, конкурентен нуклеозиден аналог во РНК полимеразата зависна од вирусна РНК, предизвикувајќи повеќе несмислени мутации индуцира РНК мутагенеза. Ја зголемува фреквенцијата на мутации на вирусна РНК и ја нарушува репликацијата на SARS-CoV-2. Ја инхибира репликацијата на вирусот со механизам познат како „смртоносна мутагенеза“. Молнупиравир ја нарушува верноста на репликацијата на геномот на SARS-CoV-2 и го спречува ширењето на вирусот со поттикнување на акумулација на грешки во процес познат како „катастрофа на грешки“ ^4,5.  

Молнупиравир, развиен од Ridgeback therapeutics и MSD (Merck) како трговско име Lagevrio, е пролек на ß-D-N4-хидроксицитидин и се покажа дека ја намалува вирусната репликација за 100,000 пати кај глувците дизајнирани да имаат човечко белодробно ткиво.⁶. Во случај на порове, молнупиравир не само што ги намали симптомите, туку доведе и до нула пренос на вирусот во рок од 24 часа⁶. Молнупиравир беше добро толериран без значајни несакани дејства во рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана, прва во човекот студија дизајнирана да ја оцени безбедноста, подносливоста и фармакокинетиката на лекот, по орална администрација на здрави волонтери во вкупно од 130 предмети^7,8. Во клиничките испитувања фаза 2/3, беше откриено дека Lagevrio е ефикасен во намалувањето на ризикот од хоспитализација или смрт за ризични нехоспитализирани возрасни лица со благ до умерен COVID-19 за 50%.⁹. Така, Lagevrio е првиот одобрен антивирусен лек во светот кој може да се зема орално наместо интравенски. Ова е важно бидејќи може да се администрира во не-болнички амбиент, пред COVID-19 да премине во тешка фаза. Треба да се земе што е можно поскоро по позитивен тест за COVID-19 и во рок од пет дена од почетокот на симптомите. Сепак, тоа не може да се смета како замена за вакцинација, па затоа акцијата за вакцинација треба да продолжи. 

Паксловид (PF-07321332), од друга страна, делува по пат на инхибиција на вирусната протеаза SARS-CoV-2-3CL протеаза, ензим што коронавирусот треба да го реплицира. Се користи или самостојно или во комбинација со мали дози на ритонавир.  

Ритонавир е инхибитор на ХИВ протеаза, вообичаено се администрира со други инхибитори на протеаза како дел од високо активна антиретровирусна терапија за ХИВ, бидејќи го инхибира хепаталниот метаболизам на партнерот лек.  

Врз основа на привремена анализа на Фаза 2/3 EPIC-HR (Евалуација на инхибиција на протеаза за COVID-19 кај пациенти со висок ризик)¹⁰ рандомизирана, двојно слепа студија на нехоспитализирани возрасни пациенти со СОВИД-19, кои се изложени на висок ризик да напредуваат во тешка болест, Паксловид покажа 89% намалување на ризикот од хоспитализација или смрт поврзана со СОВИД-19 во споредба со плацебо кај пациенти третирани во рок од три дена од почетокот на симптомите. Несаканите дејства поврзани со Paxlovid беа споредливи со оние на плацебо и многу благи по интензитет. 

Друга предност на Paxlovid е тоа што покажа моќна антивирусна ин витро активност против циркулирачките варијанти на загриженост (VOCs), како и други познати коронавируси. Така, Paxlovid има потенцијал да се користи како терапевтски лек за повеќе видови на инфекции со коронавирус.  

Нема да помине долго пред да го видиме одобрувањето на Paxlovid како и терапевтски агенс во борбата против СОВИД-19. 

Додека Молнупиравир е нуклеозиден аналог кој се меша со репликацијата на вирусна РНК, Паксловид е инхибитор на 3CL протеазата, ензим потребен за репликација на коронавирус. 

Главните прашања покренати за двата орални антивирусни лекови ќе се вртат околу нивната ефикасност, безбедност, дали тие ќе делуваат против постоечките и претстојните варијанти или не, развојот на отпорност кон овие лекови и нивната пристапност до посиромашните земји.¹¹. Иако и Молнупиравир и Паксловид добро одговараат на првите три прашања, ќе биде важно да се анализираат луѓето кои не реагираат на ниту еден од лековите за да се исклучи вирусната отпорност и, исто така, да се следат луѓето кои имаат слаб имунолошки систем и им се администрираат овие лекови за третман на СОВИД-19. Освен вирусната отпорност, пристапноста на овие лекови до земјите од Третиот свет ќе претставува голема закана за намалување на пандемијата бидејќи овие земји можеби нема да можат да си го дозволат истото, на пр., третманот со Молнупиравир чини 700 американски долари по пациент, додека оној на Паксловид останува може да се види, но може да биде во истиот парк со топки. Друг предизвик може побогатите и богатите земји да почнат да собираат дози за сопственото население, што ќе го отежне пристапот за сите. Дури и ако некој го направи лекот (молнупиравир) достапен за посиромашните земји, тие можеби нема да имаат дијагностички капацитет да лекуваат пациенти со молнупиравир рано во текот на нивната болест, кога третманот би можел да биде најефикасен.¹². 

Сепак, овие два нови антивирусни лекови се чини дека имаат огромен потенцијал во лекувањето на СОВИД-19 и може да помогнат да се забрза крајот на пандемијата наскоро, оставајќи го СОВИД-19 како ендемска болест со мали ефекти. 

***

Референци:  

1. СЗО Европа 2021. Изјава – Ажурирање за СОВИД-19: Европа и централна Азија повторно во епицентарот на пандемијата. Објавено на 4 ноември 2021 година. Достапно на интернет овде  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Третман на умерени до тешки респираторни СОВИД-19: анализа на трошоците и корисноста. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Шимшек-Јавуз С, Комсуоглу Челикјурт Ф.И. Антивирусен третман на СОВИД-19: ажурирање. Turk J Med Sci. 2021 август 15 година. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механизам на мутагенеза на SARS-CoV-2 индуцирана од молнупиравир. Нат Структ Мол Биол 28, 740-746 (2021). Објавено: 11 август 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Мелоун, Б., Кембел, ЕА Молнупиравир: кодирање за катастрофа. Нат Структ Мол Биол 28, 706-708 (2021). Објавено: 13 септември 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Молнупиравир: Орална пилула што ја менува играта за третман на СОВИД-19. Научен европски. Објавено на 5 мај 2021 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Човечка безбедност, подносливост и фармакокинетика на Molnupiravir, нов орален антивирусен агенс со широк спектар со активност против SARS-CoV-2. Антимикробни агенси и хемотерапија. Објавено онлајн на 19 април 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана, прва кај човек студија дизајнирана да ја процени безбедноста, подносливоста и фармакокинетиката на EIDD-2801 по орална администрација на здрави волонтери. Спонзор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04392219. Достапно онлајн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Пристапено на 20 април 2021 година. 

9. Влада на ОК 2021. Соопштение за печатот – Прв орален антивирусен лек за СОВИД-19, Лагеврио (молнупиравир), одобрен од MHRA. Објавено на 4 ноември 2021 година. Достапно онлајн на https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Вести – Романот на Pfizer за COVID-19 за орален антивирусен третман го намали ризикот од хоспитализација или смрт за 89% во привремената анализа на фаза 2/3 на студијата EPIC-HR. Објавено на 05 ноември 2021 година. Достапно на интернет овде 

11. Ледфорд Х., 2021. Антивирусни апчиња COVID: што научниците сè уште сакаат да знаат. Објаснувач на вести за природата. Објавено на 10 ноември 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Како антивирусна пилула молнупиравир напредуваше во ловот на лекови за КОВИД. Вести за природата. Објавено на 08 октомври 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***