Молнупиравир: Орална пилула што ја менува играта за третман на СОВИД-19

Молнупиравир, нуклеозиден аналог на цитидин, лек кој покажа одлична орална биорасположивост и ветувачки резултати во испитувањата во фаза 1 и фаза 2, може да се покаже како магичен куршум што делува како антивирусен агенс против САРС-КоВ2 кај луѓето. Главните предности на молнупиравир во однос на постоечките инекции антивирусни лекови се тоа што може да се зема орално и се покажа дека го елиминира вирусот SARS-CoV2 за 24 часа во претклиничките студии кај порове..

Пандемијата COVID-19 се покажува како измамничка и непредвидлива низ целиот свет. Додека земјите како Обединетото Кралство полека се отвораат и го релаксираат заклучувањето со оглед на многу намалена инциденца, Франција од соседството се соочува со трет бран и земјите како Индија во моментов се соочуваат со најлошата фаза на пандемија и покрај сета подготовка и градење капацитети во минатото една година. Иако се испробани неколку терапевтски интервенции против СОВИД-19, како што се употребата на дексаметазон и употребата на антивирусни лекови како фавиправир и ремдесивир за борба против болеста, сè уште се бара ефикасен третман со 239 антивирусни соединенија во развој. таргетирање на различни фази од вирусниот животен циклус¹. Дополнително, се тестираат и други начини за да се спречи навлегувањето на вирусот во клетките со попречување на неговото врзување за клетката домаќин. Ова се прави со развивање на протеини кои се врзуваат за вирусните шилести протеини, со што се спречува нивната интеракција со АКЕ 2 рецептор на клетката-домаќин или ACE 2 рецепторот во развој се мами кои се врзуваат за шилестиот протеин на вирусот и го инхибираат неговото влегување во домаќинот.  

Неколку други лекови се дизајнирани да ги таргетираат вирусните протеини кои се формираат откако вирусот ќе влезе во клетката домаќин, ќе ја преземе клеточната машинерија и ќе почне да прави сопствени протеини за понатаму да ги користи за репликација на геномот и на крајот да создаде повеќе вирусни честички. Од неколкуте протеини, клучната протеинска цел е РНК-зависната РНК полимериe (RdRp) што ја копира РНК. Научниците користеа неколку аналози на нуклеозид и нуклеотиди за да го измамат RdRp да ги инкорпорира во вирусна РНК што на крајот го заглавува RdRp и ја запира вирусната репликација. Неколку такви аналози се користени како фавипиравир и триазавирин, и двата првично дизајнирани за борба против вирусите на грип; рибавирин, кој се користи за респираторен синцицијален вирус и хепатитис Ц; галидесивир, за блокирање на репликацијата на вирусите на ебола, зика и жолта треска; и ремдесивир, првично користен против вирусот ебола. 

Иако вакцинацијата дава одредена надеж во форма на намалување на сериозноста на болеста по добивање на инфекција, таа сепак не го спречува ширењето на инфекцијата. Луѓето сè уште можат да се заразат дури и по ефикасна имунизација, што е доволно добра причина да се забрза потрагата по антивирусни агенси¹, и широк спектар и специфични (исто како што имаме арсенал на антибиотици против бактерии). Неодамнешно споменување е лекот наречен Молнупиравир, нуклеозиден аналог на цитидин, кој може да се зема орално и се покажа дека се бори против инфекцијата со коронавирус. Денисон и неговите колеги објавија дека молнупиравир ја намалува репликацијата на повеќе коронавируси, вклучително и САРС-КоВ-2, кај глувците². Се покажа дека ја намалува репликацијата на вирусот за 100,000 пати кај глувци конструирани да имаат човечко белодробно ткиво³. Во случај на порове, молнупиравир не само што ги намали симптомите, туку доведе и до нула пренос на вирусот во рок од 24 часа⁴. Авторите на оваа студија тврдат дека тоа е прва демонстрација на орално достапен лек кој брзо го блокира преносот на САРС-КоВ-2. Од особено значење беше тоа што третманот со молнупиравир го спречи преносот на вирусот на нетретирани директни контакти и покрај продолжената директна близина на изворот и животните за контакт. Овој целосен блок може да помогне во спречувањето на успешното ширење на САРС-КоВ-2 вирус. Во други претклинички студии кај хрчаци, молнупиравир, во комбинација со фавипиравир покажал комбинирана моќ на намалување на вирусното оптоварување наместо само третман со молнупиравир и фавипиравир⁵.  

Рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана, прва во човекот студија дизајнирана да ја процени безбедноста, подносливоста и фармакокинетиката на молнупиравир по орална администрација на здрави доброволци во вкупно 130 субјекти, покажува дека молнупиравир добро се поднесува без значајни несакани настани^6,7. Врз основа на овие наоди, студија од Фаза 2 беше спроведена кај 202 нехоспитализирани пациенти и покажа побрзо намалување на инфективниот вирус кај лицата со рана СОВИД-19 третирани со молнупиравир. Овие резултати се ветувачки и доколку се поддржани од дополнителни студии од фаза 2/3⁸ кои се во тек, а студиите од 3-та фаза на кои им е дадена предност може да имаат важни импликации во третманот и спречувањето на преносот на вирусот САРС-КоВ-2, кој продолжува да се шири и еволуира во поголемиот дел од земјите ширум светот. Ако молнупиравир покаже ветувачки резултати во испитувањата споменати погоре, тоа би гарантирало големи и ефективни методи на производство за да се произведе во големи количини. Неодамнешните студии на Џејмисон и неговите колеги опишаа ензимски процес во два чекора без хроматографија на правење молнупиравир од цитидин, првиот чекор вклучува ензимска ацилација проследена со трансаминација за да се добие финалниот производ на лекот⁹. Ова ќе биде особено корисно при зголемувањето на лекот за комерцијална употреба за развој на рентабилен процес за да се овозможи достапност на лекот по прифатлива цена за погодените земји, особено за земјите во развој и неразвиените земји. 

***

Референци  

1. Сервис Р., 2021 година. Повик за оружје. Науката.  12 март 2021 година: Vol. 371, број 6534, стр. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Орално биодостапен антивирусен широк спектар го инхибира САРС-КоВ-2 кај епителните клеточни култури на човечки дишни патишта и повеќекратните коронавируси кај глувците. Научен превод Лек. 29 април 2020: Vol. 12, број 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Вал, А., Гралински, ЛЕ, Џонсон, CE и сор. Инфекцијата SARS-CoV-2 ефикасно се третира и спречува со EIDD-2801. природата 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK. Nat Микробиол 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Комбинираниот третман на Molnupiravir и Favipiravir резултира со значително зајакнување на ефикасноста во моделот на инфекција со хрчак SARS-CoV2 преку зголемена фреквенција на мутации во вирусниот геном. Предпечатење. BioRxiv. Објавено на 01 март 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Сликарот В., Холман В., и сор 2021. Човечка безбедност, подносливост и фармакокинетика на Молнупиравир, нов орален антивирусен агенс со широк спектар со активност против САРС-КоВ-2. Антимикробни агенси и хемотерапија. Објавено онлајн на 19 април 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана, прва кај човек студија дизајнирана да ја процени безбедноста, подносливоста и фармакокинетиката на EIDD-2801 по орална администрација на здрави волонтери. Спонзор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04392219. Достапно онлајн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Пристапено на 20 април 2021 година.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомизирана, плацебо контролирана, двојно слепа клиничка студија за евалуација на ефикасноста, безбедноста и фармакокинетиката на MK-4482 кај нехоспитализирани возрасни со COVID-19. Спонзор: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04575597. Достапно онлајн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Пристапено на 05 мај 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., и сор 2021. Напредок кон синтеза од големи размери на Молнупиравир (MK-4482, EIDD-2801) од Цитидин. АКС Омега 2021, 6, 15, 10396-10402. Датум на објавување: 8 април 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***