LZTFL1: Идентификуван ген со висок ризик COVID-19 вообичаен за јужноазијците

Изразот на LZTFL1 предизвикува високи нивоа на TMPRSS2, со инхибиција на EMT (епителна мезенхимална транзиција), развојен одговор вклучен во заздравувањето на раните и закрепнувањето од болест. На сличен начин како TMPRSS2, LZTFL1 претставува потенцијал дрога цел што може да се искористи за развој на нови лекови против СОВИД-19. 

СОВИД-19 болест предизвика хаос меѓу милиони луѓе ширум светот, што доведе до милиони смртни случаи на глобално ниво и ги доведе економиите на поголемиот дел од земјите во застој. Истражувачките студии во текот на изминатите 2 години доведоа до значителен напредок во разбирањето на болеста што доведе до идентификација на целите на лекот за да се развие лек за СОВИД-19 и развој на ефективни вакцини за да се спречи понатамошно ширење на болеста. Сепак, сè уште не можеме целосно да ја разбереме болеста предизвикана од САРС-КоВ-2, а понатамошните студии се императивни и тековни за да имаме подобро разбирање за нашето знаење за СОВИД-19. 

Во истражувачки труд објавен вчера во Nature Genetics, истражувачите го идентификуваа генот LZTFL1 (фактор на транскрипција на леуцин патент како 1) кој може да биде вмешан во предизвикување сериозни СОВИД-19 болест кај луѓето од јужноазиско потекло. Ова беше овозможено со изведување на GWAS (студии за асоцијација со широк геном) користејќи компјутерски и влажни лабораториски експерименти и идентификуваше регион на човечки хромозом 3p21.31 кој има најсилна поврзаност и дава подложност на инфекција со COVID-19¹. Генетската варијација во гените присутни во локусот 3p21.31 претставува двојно зголемен ризик од респираторна инсуфициенција од СОВИД-19². Дополнително, генетските варијации во гените во овој хромозомски локус ги носат повеќе од 60% од поединците со јужноазиско потекло (САС), споредено со 15% од групите од европските предци (EUR). Ова може да биде една од причините да се објасни тековната висока подложност на инфекции и повисока стапка на смртност кај оваа популација во земји како ОК^3,4. 

LZTFL1 е еден таков ген поврзан со локусот 3p21.31 и неговата абнормално висока експресија предизвикана од интеракцијата на засилувачот rs1773054 со промоторот LZTFL1 има сериозни импликации во болеста COVID-19 што ги прави поединците многу подложни и предизвикуваат болест со висока сериозност. Зголемената експресија на LZTF1 ја инхибира ЕМТ (епителна мезенхимална транзиција)⁵, развојна патека која се активира со вирусен одговор и игра важна улога во вродениот имунолошки одговор и во опоравувањето од инфекција. Намалената експресија на LZTFL1 промовира ЕМТ⁶ предизвикувајќи пролиферација на епителните клетки за поправка на оштетените ткива, со што се надминува болеста. Во контекст на вирусна инфекција САРС-КоВ-2, ЕМТ, исто така, води до дерегулација на ACE2 рецепторот и TMPRSS2 (тип 2 на серинската мембранска протеаза) што го инхибира вирусниот влез во епителните клетки на белите дробови. Спротивно на тоа, инхибицијата на EMT предизвикана од зголемени нивоа на LZTFL1 доведува до зголемени нивоа на ACE2 и TMPRSS2, а со тоа промовирање на влез на вируси и предизвикување тешка болест COVID-19. Потребни се дополнителни студии за да се добијат повеќе сознанија за улогата и интеракцијата на EMT патеката со LZTFL1 во контекст на предизвикување белодробна болест. 

Неодамна разговаравме за важноста на TMPRSS2 како потенцијална цел на лекови и развој на MM3122, нов кандидат за лек за третман на COVID-19⁷. Повисокото LZTFL1 изразување, исто така, предизвикува високи нивоа на TMPRSS2, со инхибиција на EMT⁸. На сличен начин како TMPRSS2, LZTFL1, исто така, претставува потенцијална цел на лекови што може да се искористи за развој на нови лекови против СОВИД-19.  

*** 

Референци: 

1. Даунс, диџеј, Крос, АР, Хуа, П. и сор. Идентификација на LZTFL1 како кандидат ефекторен ген на локус на ризик за COVID-19. Нат Генет (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Елингхаус, Д. и сор. Студија на асоцијација на геном на тежок КОВИД-19 со респираторна инсуфициенција. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафилјан, В., Ислам, Н., Матур, Р. и сор. Етничките разлики во смртноста од СОВИД-19 за време на првите два брана на пандемијата на коронавирус: колективна студија на национално ниво на 29 милиони возрасни лица во Англија. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Ричардс-Бел, А., Оржечовска, И., Гулд, ДВ и сор. Корекција на: СОВИД-19 во критична нега: епидемиологија на првиот епидемиски бран низ Англија, Велс и Северна Ирска. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Основите на епително-мезенхималната транзиција. J. Clin. Инвест. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. и сор. LZTFL1 ја потиснува туморогенезата на белите дробови со одржување на диференцијација на епителните клетки на белите дробови. Онкоген 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Главен кандидат за нов антивирусен лек за СОВИД-19. Научен европски. Објавено на 1 ноември 2021 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Тумор-супресивни функции на транскрипциски фактор на леуцин патент 1. Cancer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***