MM3122: Главен кандидат за нов антивирусен лек против СОВИД-19

TMPRSS2 е важна цел на лекови за развој на антивирусни лекови против СОВИД-19. MM3122 е водечки кандидат кој покажа ветувачки резултат ин витро и во животински модели.  

Хант е во тек за откривање роман антивирусно лекови против СОВИД-19, болест која создаде хаос во изминатите 2 години и ги сруши економиите на неколку земји во светот. ACE2 рецепторот и тип 2 трансмембранските серински протеази (TMPRSS2) претставуваат одлични цели за откривање на лекот бидејќи и двете го олеснуваат влегувањето на вирусот во епителните клетки на белите дробови¹. Рецептор-врзувачкиот домен (RBD) на САРС-Cov-2 вирусите се прикачуваат на ACE2 рецепторот и протеинот TMPRSS2 помага да се расцепи протеинот на шилеста (S) на вирусот, со што се иницира вирусен влез и исто така помага да се избега од имунолошкиот систем². Овој прегледен напис ќе се фокусира на улогата и изразувањето на TMPRSS2 во човечката популација и зошто тој се претставува како атрактивна терапевтска цел за развој на инхибитори и развој на MM3122³, новела дрога кој делува како TMPRSS2 инхибитор. 

TMPRSS2 припаѓа на семејството на серин протеаза и е одговорен за неколку патолошки и физиолошки процеси кои се случуваат во човечкото тело. TMPRSS2 го расцепува и активира протеинот SARS-CoV-2 Spike за време на фузијата на мембраните, а со тоа го зголемува вирусниот влез во клетките домаќини. Студиите ги поврзаа генетските разлики, родовите разлики и моделите на изразување на TMPRSS2 со чувствителноста и сериозноста на СОВИД-19 болест. Се покажа дека активноста на TMPRSS2 била повисока кај италијанското население од источноазиските и европските колеги, што доведе до повисок степен на смртност и сериозност на болеста COVID-19 во Италија⁴. Покрај тоа, изразувањето на TMPRSS2 се зголемува со возраста што ги прави постарите луѓе поранливи на СОВИД-19⁵. Друга студија покажа дека повисоките нивоа на тестостерон се поврзани со зголемена експресија на TMPRSS2¹, со што машката популација станува поранлива на СОВИД-19 за разлика од женките од постарата возрасна група. Поголемиот израз на TMPRSS2 е вмешан во развојот на рак на простата кај мажите⁶. 

Развојот на MM3122 беше заснован на рационална структурална основа дрога дизајн. Ова припаѓа на класата на соединенија познати како кетобензотиазоли, кои се структурно различни и покажуваат подобрена активност во однос на постоечките познати инхибитори како што се Камостат и Нафамостат. MM3122 имаше ИЦ₅₀ (полу-максимална инхибиторна концентрација) од 340 pM (пикомоларно) против рекомбинантно изразениот TMPRSS2 протеин, и EC₅₀ од 74 nM во инхибиција на цитопатски ефекти предизвикани од вирусот SARS-CoV-2 во клетките Калу-3³. Врз основа на студии на глувци, MM3122 покажува одлична метаболичка стабилност и безбедност и има полуживот од 8.6 часа во плазмата и 7.5 часа во ткивото на белите дробови. Овие карактеристики, заедно со неговата ефикасност in vitro, го прават MM3122 соодветен кандидат за понатаму ин виво евалуација, што доведува до ветувачки лек за третман на СОВИД-19. 

***

Референци:   

1. Сејед Алинаги С, Мехртак М, МохсениПур, М и сор. 2021. Генетска подложност на СОВИД-19: систематски преглед на тековните докази. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шанг Ј, Ван И, Луо Ц и сор. 2020. Механизми за влез во клетките на САРС-КоВ-2. Зборник на трудови на Националната академија на науките мај 2020 година, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. и сор 2021. Нова класа на TMPRSS2 инхибитори силно го блокираат влезот на вирусот SARS-CoV-2 и MERS-CoV и ги штитат човечките епителни белодробни клетки. PNAS 26 октомври 2021 година 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Улогата на генетските варијанти и генската експресија во чувствителноста и сериозноста на СОВИД-19.  Ен Лаб Мед 2021 година; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пенг Ј, Сун Ј, Жао Џ и сор., 2021. Возрасни и полови разлики во изразите на ACE2 и TMPRSS2 во оралните епителни клетки. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Преглед за изразување, патолошки улоги и инхибиција на TMPRSS2, серинската протеаза одговорна за активирање на протеинот на шилците SARS-CoV-2“, Scientifica, кн. . 2021 година, член ID 2706789, 9 страници, 2021 година. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***