Истражувачите изградија голема виртуелна докинг библиотека која ќе помогне во брзо откривање на нови лекови и терапевтски средства
За да се развијат нови лекови и лекови за болести, потенцијален начин е да се „скринираат“ голем број терапевтски молекули и да се генерираат „води“. Откривање на дрога е долг и предизвикувачки процес. За да се забрза процесот на откривање нов лек, компаниите за лекови обично користат основни структури (наречени скелиња) на веќе познати молекули слични на лекот, бидејќи истражувањето на нова молекула е напорно и скапо.
Пристап за откривање лекови заснован на структура
Пресметковно моделирање проследено со виртуелен или во силициум приклучувањето на хемиските соединенија на целниот протеин е ветувачки алтернативен пристап за забрзување на лекот Откритието и намалување на лабораториските трошоци. Молекуларното приклучување сега е составен дел на компјутерски потпомогната структура базирана дизајн на лекови. Достапни се многу софтверски програми како AutoDock и DOCK кои можат автономно да вршат докинг во компјутерски системи со висока конфигурација. 3-Д макромолекуларната структура на целниот рецептор е земена или од експериментален метод како што е кристалографијата со рендген или преку силициум хомологија моделирање. ЦИНК е слободно достапна база на податоци со отворен код со комерцијално достапни 230 милиони соединенија во 3D формат што може да се преземе што може да се користи за молекуларно приклучување и виртуелен скрининг. Оваа анализа ги вклучува нивните пресметани енергии на врзување и нивните 3D конформации. Интеракцијата помеѓу соединението и целниот протеин може да обезбеди информации за фармаколошките својства на таа молекула. Пресметковното моделирање и докинг обезбедуваат можност да се прегледаат голем број молекули пред да се продолжи во влажна лабораторија, со што се намалуваат ресурсите бидејќи е потребна само еднократна пресметковна инфраструктура да се постави.
Изградба и користење на голема библиотека за приклучување во силико
Во новата студија објавена во природата Истражувачите го анализирале виртуелното приклучување на библиотека која содржи неверојатни 170 милиони молекули. Оваа библиотека се заснова на претходна студија која користела метод на докинг базиран на виртуелна структура за да ги разбере ефектите на антипсихотичниот лек и приклучувањето на ЛСД на нивните соодветни рецептори. Оваа студија помогна успешно да се дизајнира лек против болки кој може селективно да врзе аналгетик без несаканите ефекти на морфинот.
Познато е дека постојат милиони различни молекули слични на лекови, но тие се недостапни поради ограничувањата со кои се соочува градењето молекуларни библиотеки. Виртуелната техника на приклучување може да прикаже лажни позитиви наречени „мамки“ кои може добро да се прикачат силициум но тие не би можеле да постигнат сличен резултат при лабораториско тестирање и може да бидат биолошки неактивни. За да се надмине ова сценарио, истражувачите се фокусираа на молекули кои беа од добро карактеризирани и разбрани 130 хемиски реакции со користење на 70,000 различни хемиски градежни блокови. Библиотеката е многу разновидна бидејќи претставува 10.7 милиони скелиња кои не биле дел од ниту една друга библиотека. Овие соединенија беа симулирани на компјутер и тоа придонесе за раст на библиотеката и го ограничи присуството на мамки.
Истражувачите изведоа експерименти за приклучување користејќи рендгенски кристални структури на два рецептори, прво на допаминскиот рецептор Д4 - важен протеин што припаѓа на семејството на рецептори поврзани со Г-протеин, кој ги извршува дејствата на допаминот - хемиски гласник на мозокот. Се смета дека рецепторот Д4 игра централна улога во сознанието и другите функции на мозокот кои се засегнати за време на ментална болест. Второ, тие извршија приклучување на ензимот AmpC кој е водечка причина за отпорност на одредени антибиотици и е тешко да се блокира. Најдобрите 549 молекули од приклучувањето на D4 рецепторот и првите 44 од ензимот AmpC беа во потесниот избор, синтетизирани и тестирани во лабораторија. Резултатите покажаа дека неколку молекули се врзуваат силно и конкретно за D4 рецепторот (додека не за D2 и D3 рецепторите кои се тесно поврзани со D4). Една молекула, силно врзување на ензимот AmpC, беше непозната до сега. Резултатите од приклучувањето беа индикативни за резултатите од тестирањето во биоесејот.
Библиотеката што се користи во тековната студија е голема и разновидна и затоа резултатите беа стабилни и јасни што потврдуваат дека виртуелното приклучување со големи библиотеки може подобро да предвиди и на тој начин да ги надмине повеќекратните студии користејќи помали библиотеки. Соединенијата што се користат во оваа студија се слободно достапни во библиотеката ЦИНК која се проширува и се очекува да порасне до 1 милијарда до 2020 година. Процесот на прво откривање на олово, а потоа негово дизајнирање во лек останува предизвик, но поголема библиотека ќе обезбеди пристап до поновите хемиски соединенија што може да доведе до изненадувачки наоди. Оваа студија покажува во силикон пресметковно моделирање и докинг користејќи моќни библиотеки како ветувачки пристап за откривање нови потенцијални терапевтски соединенија за различни болести.
***
{Можете да го прочитате оригиналниот истражувачки труд со кликнување на врската DOI дадена подолу во списокот со цитирани извори}
Извор (и)
1. Љу Ј и сор. 2019. Ултра голема библиотека докинг за откривање нови хемотипови. природата.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Стерлинг Т и Ирвин Џеј Џеј 2015. ЦИНК 15 – Лиганд Дискавери за секого. J. Chem. Инф. Модел.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
