microRNAs: Ново разбирање на механизмот на дејство кај вирусни инфекции и неговото значење

МикроРНК или накратко МИРНК (да не се меша со мРНК или РНК гласник) беа откриени во 1993 година и беа опширно проучувани во последните две децении за нивната улога во регулирањето на генската експресија. МиРНК се изразуваат различно во различни телесни клетки и ткива. Неодамнешното истражување на научниците од Универзитетот „Квинс“ во Белфаст ја откри механистичката улога на miRNA во регулацијата на имунолошкиот систем кога клетките на телото се предизвикани од вируси. Овие наоди ќе доведат до подобрено разбирање на болеста и нивна експлоатација како цели за нов терапевтски развој.  

MicroRNAs or miRNAs have gained popularity over the past two decades for their role in post-transcriptional processes such as differentiation, metabolic homeostasis, proliferation and apoptosis ^(1-5). miRNAs are small single-stranded РНК sequences that do not encode for any proteins. They are derived from larger precursors, which are double-stranded РНК. The biogenesis of миРНА starts in the nucleus of the cell and involves generation of primary миРНА transcripts by РНК polymerase II followed by trimming of the primary transcript to release the pre-miRNA hairpin by an enzyme complex. The primary миРНА is then exported to the cytoplasm where it is acted upon by DICER (a protein complex that further cleaves the pre-miRNA), thereby producing the mature single-stranded miRNA. The mature miRNA integrates itself as part of the RNA induced silencing complex (RISC) and induces post-transcriptional gene silencing by fastening RISC to the complementary regions, found within the 3’ untranslated regions (UTRs), in the target mRNAs. 

The story began in 1993 with the discovery of miRNAs in В. елеганци од Ли и неговите колеги ⁽⁶⁾. Забележано е дека протеинот LIN-14 бил намален од друг транскрибиран ген наречен lin-4 и оваа надолна регулација била неопходна за развојот на ларвите во В. елеганци in progressing from stage L1 to L2. The transcribed lin-4 resulted in downregulating LIN-14 expression via complementary binding to the 3’UTR region of lin-4 mRNA, with little changes to mRNA levels of lin-4. This phenomenon was initially thought to be exclusive and specific to C. elegans, до околу 2000 година, кога биле откриени кај други животински видови ⁽⁷⁾. Since then, there has been a deluge of research articles describing the discovery and existence of miRNAs in both plants and animals. Over 25000 miRNAs have been discovered so far and for many, the exact role they play in the biology of the organism still remains elusive. 

miRNAs ги извршуваат своите ефекти со пост-транскрипциско потиснување на mRNA со врзување за комплементарни места во 3' UTR на mRNA што тие ја контролираат. Силната комплементарност ја означува mRNA за деградација, додека слабата комплементарност не предизвикува никакви промени во нивоата на mRNA, туку предизвикува инхибиција на транслацијата. Иако главната улога на miRNA е во транскрипциската репресија, тие исто така дејствуваат како активатори во ретки случаи ⁽⁸⁾. МиРНК имаат незаменлива улога во развојот на организмот преку регулирање на гените и генските производи од ембрионската состојба до развојот на органите и системите на органите. ^(9-11). In addition to their role in maintaining cellular homeostasis, miRNAs have also been implicated in various diseases such as cancer (miRNAs acting as both activators and repressor of genes), neurodegenerative disorders and cardiovascular diseases. Understanding and elucidating their role in various diseases can lead to new biomarker discovery with concomitant new therapeutic approaches for disease prevention. miRNAs also play a critical role in the development and pathogenesis of infections caused by micro-organisms such as bacteria and viruses by regulating the genes of the immune system to mount an effective response to the disease. In case of viral infections, Type I interferons (IFN alpha and IFN beta) are released as anti-viral cytokines which in turn modulates the immune system to mount a combative response ⁽¹²). Производството на интерферони е строго регулирано и на ниво на транскрипција и на транслација и игра клучна улога во одредувањето на антивирусниот одговор од страна на домаќинот. Сепак, вирусите еволуирале доволно за да ги измамат клетките домаќини да го потиснат овој имунолошки одговор, давајќи му предност на вирусот за неговата репликација и со тоа влошувајќи ги симптомите на болеста ^{(12, 13)}. Тесната контрола на интеракцијата помеѓу производството на IFN од страна на домаќинот при вирусна инфекција и нејзиното сузбивање од инфицирачкиот вирус го одредува степенот и времетраењето на болеста предизвикана од споменатиот вирус за кој станува збор. Иако транскрипциската контрола на производството на IFN и сродните гени стимулирани со IFN (ISG) е добро воспоставена ⁽¹⁴⁾, механизмот на транслационата контрола сè уште остана неостварлив ⁽¹⁵⁾. 

Неодамнешната студија на истражувачите од Универзитетот Мекгил, Канада и Универзитетот Квинс, Белфаст обезбедува механистичко разбирање на преводната контрола на IFN производство кое ја нагласува улогата на 4EHP протеинот во потиснувањето на производството на IFN-бета и вклучувањето на miRNA, miR-34a. 4EHP го намалува производството на IFN со модулирање на преводното замолчување на Ifnb34 mRNA предизвикано од miR-1a. Инфекцијата со РНК вируси и IFN бета индукцијата ги зголемува нивоата на miR-34a miRNA, предизвикувајќи негативна регулаторна јамка повратна информација која ја потиснува IFN бета експресијата преку 4EHP ⁽¹⁶⁾. Оваа студија е од големо значење во пресрет на актуелната пандемија предизвикана СОВИД-19 (инфекција предизвикана од РНК вирус) бидејќи ќе помогне во понатамошното разбирање на болеста и ќе доведе до нови начини за справување со инфекцијата со модулирање на нивоата на miR-34a miRNA користејќи дизајнерски активатори/инхибитори и нивно тестирање во клинички испитувања за неговите ефекти врз одговорот на IFN. Имаше извештаи за клинички испитувања кои користат IFN бета терапија ⁽¹⁷⁾ и оваа студија ќе помогне да се разоткријат молекуларните механизми со истакнување на улогата на miRNA во суштинското регулирање на преведувачката машинерија на домаќинот за одржување на хомеостатска средина. 

Future investigations and research on such and other known and emerging miRNAs coupled with integration of these findings with genomic, transcriptomic, and/or proteomic data, will not only enhance our mechanistic understanding of the cellular interactions and disease, but would also lead to novel миРНА based therapies by exploiting miRNA as actimirs (utilizing miRNAs as activators for replacement of miRNAs that have been mutated or deleted) and antagomirs (utilizing miRNAs as antagonists where there is abnormal upregulation of the said mRNA) for prevalent and emerging human and animal diseases.  

*** 

Референци  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: мали молекули, големи ефекти, Тековно мислење за трансплантација на органи: февруари 2021 година – Том 26 – број 1 – стр 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Функциите на животинските микроРНК. Природата. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел Д.П. МикроРНК: геномика, биогенеза, механизам и функција. Ќелија. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD и Lund AH MicroRNA и рак. Молекуларна онкологија. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: историја, биогенеза и нивната еволутивна улога во развојот и болеста на животните. Ветеринар патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалинд Ц. Ли, Ронда Л. Фајнбаум, Виктор Амброс. Хетерохроничниот ген на C. elegans, lin-4, ги кодира малите РНК со антисенс комплементарност на lin-14, Cell, Volume 75, Issue 5,1993, страници 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскинели А., Рајнхарт Б., Слак Ф. и сор. Зачувување на низата и временски израз на нека-7 хетерохронична регулаторна РНК. природата 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Васудеван С, Тонг И и Штајц Ј.А. Префрлување од репресија на активирање: MicroRNA може да го регулираат преводот. наука  21 декември 2007 година: Vol. 318, Број 5858, стр.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Бернштајн Е, Ким СИ, Кармел м-р, и сор. Dicer е од суштинско значење за развојот на глувчето. Nat Genet. 2003 година; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Различните функции на микро-РНК во развојот и болестите на животните. Dev Cell. 2006 година; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Ензимот Dicer1 кој произведува микроРНК е од суштинско значење за развојот на рибата зебра. Nat Genet. 2003 година; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G и Weber F. Колото за одговор на интерферон: Индукција и супресија од патогени вируси. Вирологија. Том 344, број 1, 2006 година, страници 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. Мекнаб ​​Ф, Мајер-Барбер К, Шер А, Вак А, О'Гара А. Интерферони од тип I кај заразни болести. Нат Рев имунол. 2015 февруари; 15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолу, Е., и Танос, Д. (2008). Вирусната инфекција индуцира интерхромозомски асоцијации зависни од NF-kappa-B кои посредуваат во експресијата на моноалеличен IFN-b ген. Ќелија 134, 85-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Пост-транскрипциска регулација на интерфероните и нивните сигнални патишта. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318-329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Џанг Х, Чапат Ц и сор. Преведувачка контрола на антивирусен имунитет посредувана од микроРНК преку протеинот 4EHP што врзува капа. Molecular Cell 81, 1-14 2021 година. Објавено: 12 февруари 2021 година. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Интерферон-б за третман на КОВИД-19: поефективна субкутана администрација. Научен европски. Објавено на 12 февруари 2021 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Пристапено на 14 февруари 2021 година.  

***