Самозасилувачки mRNA (saRNA): Платформа за РНК од следната генерација за вакцини 

За разлика од конвенционалната mRNA вакцини кои шифрираат само за целните антигени, самозасилувачките mRNA (saRNAs) шифрираат за неструктурни протеини и промотор, како и што прави saRNAs репликони способни за транскрипција in vivo во клетките домаќини. Раните резултати покажуваат дека нивната ефикасност, кога се дава во помали дози, е на исто ниво со онаа на редовните дози на конвенционалните mRNA. Поради малите барања за дози, помалку несакани ефекти и подолго времетраење на дејството, saRNA се чини како подобра RNA платформа за вакцини (вклучително и за v.2.0 од mRNA COVID вакцините) и понови терапевтски средства. Сè уште не е одобрена вакцина или лек базиран на saRNA за човечка употреба. Сепак, значителен напредок во оваа област има потенцијал да воведе ренесанса во превенција и третман на инфекции и дегенеративни нарушувања.  

Непотребно е да се каже дека човештвото е изнемоштено пред пандемии како СОВИД. Сите ние го доживеавме и бевме под влијание на еден или друг начин; милиони не можеа да доживеат да го видат следното утро. Со оглед на тоа што и Кина имаше масовна програма за имунизација на СОВИД-19, загрижувачки се најновите медиумски извештаи за излив на случаи и смртност во и околу Пекинг. Потребата од подготвеност и немилосрдна потрага по поефективни вакцини а терапевтиката не може да се потцени.  

Извонредната ситуација претставена од пандемијата COVID-19 даде можност за ветување РНК технологијата да излезе од старост. Клиничките испитувања би можеле да се завршат со рекордно темпо и mRNA базиран на КОВИД Вакцини, BNT162b2 (произведен од Pfizer/BioNTech) и mRNA-1273 (од Модерна) доби EUA од регулаторите и, во догледно време, одигра важна улога во обезбедувањето заштита од пандемијата на луѓето особено во Европа и Северна Америка¹. Овие mRNA вакцини се базираат на синтетички РНК платформи. Ова овозможува брзо, скалабилно и индустриско производство без ќелии. Но, овие не се без ограничувања, како што се високата цена, ладниот синџир на снабдување, намалените титри на антитела, за да наведам неколку.  

mRNA вакцини моментално во употреба (понекогаш се нарекува конвенционална или 1-ва генерација mRNA вакцини) се базираат на кодирање на вирусниот антиген во синтетичка РНК. Невирусен систем за испорака го транспортира транскриптот до цитоплазмата на клетката домаќин каде што се изразува вирусниот антиген. Изразениот антиген потоа индуцира имунолошки одговор и обезбедува активен имунитет. Бидејќи РНК лесно се разградува и оваа mRNA во вакцината не може да се самотранскрибира, значителна количина на синтетички транскрипти на вирусна РНК (mRNA) треба да се администрира во вакцината за да се предизвика посакуваниот имунолошки одговор. Но, што ако синтетичкиот транскрипт на РНК е инкорпориран и со неструктурни протеини и промоторни гени, покрај саканиот вирусен антиген? Таков РНК транскриптот ќе има способност да се транскрибира или самозасили кога ќе се транспортира во клетката домаќин иако ќе биде подолг и потежок и неговиот транспорт до клетките домаќин може да биде покомплексен.  

За разлика од конвенционалните (или, незасилувачки) mRNA кој има кодови само за насочениот вирусен антиген, самозасилувачкиот mRNA (saRNA), има способност да се транскрибира кога in vivo во клетките домаќини поради присуството на потребните кодови за неструктурни протеини и промотор. Кандидатите за mRNA вакцини базирани на самозасилувачки mRNA се нарекуваат втора или следна генерација mRNA вакцини. Овие нудат подобри можности во смисла на пониски барања за дозирање, релативно помалку несакани ефекти и подолго времетраење на дејството/ефектите ^(2-5). Двете верзии на РНК платформата се познати на научната заедница веќе некое време. Како одговор на пандемијата, истражувачите избраа не-реплицирачка верзија на платформата mRNA за развој на вакцини со оглед на нејзината едноставност и потребата од пандемиска ситуација и да стекнат искуство со незасилувачка верзија прво како што е наложено внимателност. Сега, имаме две одобрени mRNA вакцини против СОВИД-19, и неколку кандидати за вакцини и терапевти во нафтоводот, како што се Вакцина против ХИВ и третман на Болест Шарко-Мари-Тут.  

Кандидати за вакцини saRNA против СОВИД-19  

Интересот за вакцината saRNA не е многу нов. Во рок од неколку месеци од почетокот на пандемијата, во средината на 2020 година, Мекеј и сор. презентираше кандидат за вакцина базирана на saRNA која покажа високи титри на антитела во серумот на глувчето и добра неутрализација на вирусот⁶. Фаза-1 клиничко испитување на VLPCOV-01 (само-засилувачко РНК кандидат за вакцина) на 92 здрави возрасни чии резултати беа објавени на претходно печатење минатиот месец заклучија дека администрацијата на ниски дози на оваа saRNA Кандидатот за вакцини базиран индуцираше имунолошки одговор споредлив со конвенционалната mRNA вакцина BNT162b2 и препорачува нејзин понатамошен развој како засилувачка вакцина⁷. Во друга неодамна објавена студија спроведена како дел од клиничкото испитување COVAC1 за да се развие стратегија за администрирање на зголемена доза, беше пронајден супериорен имунолошки одговор кај луѓе кои имале претходен СОВИД-19 и добиле нов само-засилувачки РНК (saRNA) вакцина против COVID-19 плус овластена вакцина во ОК⁸. Предклиничко испитување на нов кандидат за орална вакцина засновано на самозасилување РНК на модел на глушец предизвика висок титар на антитела⁹.  

СаРНК кандидат за вакцина против грип  

Грип вакцини моментално во употреба се базираат на инактивирани вируси или синтетички рекомбинантни (синтетички HA ген во комбинација со бакуловирус)¹⁰. Самозасилување mRNAКандидатот за вакцини заснована може да предизвика имунитет против повеќе вирусни антигени. Предклиничкото испитување на кандидатот за са-мРНК бицистроник А/Х5Н1 вакцина против грип на глувци и порове предизвика моќни антитела и Т-клеточен одговор кој гарантира евалуација на луѓе во клиничките испитувања¹¹.  

Вакцините против СОВИД-19 добија фокусирано внимание од очигледни причини. Некои претклинички работи за примена на РНК платформи се направени за други инфекции и неинфективни нарушувања како што се рак, Алцхајмерова болест и наследни нарушувања; сепак, сè уште не е одобрена вакцина или лек заснована на saRNA за човечка употреба. Треба да се направат повеќе истражувања за употребата на вакцини базирани на saRNA со цел сеопфатно да се разбере нивната безбедност и ефикасност за употреба кај човечки субјекти.

***

Референци:  

1. Prasad U., 2020. Covid-19 mRNA вакцина: пресвртница во науката и промена на играта во медицината. Научен европски. Објавено на 29 декември 2020 година. Достапно онлајн на http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Самозасилувачки РНК вакцини за заразни болести. Џин Тер 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Поурсеиф М.М и сор 2022. Самозасилувачки mRNA вакцини: Начин на дејство, дизајн, развој и оптимизација. Откривање на дрога денес. Том 27, број 11, ноември 2022 година, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блекни А.К и сор 2021. Ажурирање за самозасилувачки развој на вакцини со mRNA. Вакцини 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Ана Блекни; Следната генерација на РНК вакцини: самозасилувачка РНК. Biochem (Лонд) 13 август 2021 година; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. Меккеј, ПФ, Ху, К., Блекни, АК и сор. Самозасилувачката РНК кандидат за вакцина за липидни наночестички SARS-CoV-2 предизвикува високи титри на неутрализирачки антитела кај глувците. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al, 2022 година. Предпечатење medRxiv 2; Објавено на 1 ноември 2022.11.21.22281000 година. дои: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Елиот Т, и сор. (2022) Зајакнати имунолошки одговори по хетерологна вакцинација со самозасилувачки RNA и mRNA вакцини COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Објавено: 4 октомври 2022 година. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кеиха, Р., Хашеми-Шахри, СМ и Џебали, А. Евалуацијата на новите орални вакцини засновани на самозасилувачки нанчестички на РНК липиди (saRNA LNPs), трансфектирани со saRNA Lactobacillus planarum LNPs и saRNA трансфицирани Lactobacillus plantarum за неутрализирање на SARS-CoV -2 варијанти алфа и делта. Sci Rep 11, 21308 (2021). Објавено: 29 октомври 2021 година. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. ЦДЦ 2022. Како се прават вакцините против грип (грип). Достапно онлајн на https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm пристапено на 18 декември 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Самозасилувачките mRNA бицистронски вакцини против грип ги зголемуваат вкрстените реактивни имунолошки одговори кај глувците и спречуваат инфекција кај порове. Методи на молекуларна терапија и клинички развој. Том 27, 8 декември 2022 година, страници 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***