на Човечки Геном Проектот откри дека ~ 1-2% од нашите геном прави функционални протеини додека улогата на останатите 98-99% останува загадочна. Истражувачите се обидоа да ги откријат мистериите околу истото и овој напис фрла светлина врз нашето разбирање за нејзината улога и импликации за човековите здравје и болести.
Од времето кога Човечки Геном Проектот (HGP) беше завршен во април 2003 година1, се мислеше дека со познавање на целата низа на човековите геном кој се состои од 3 милијарди базни парови или „пар букви“, геном ќе биде отворена книга со која истражувачите ќе можат точно да посочат како еден комплексен организам како а човековите се работи кои на крајот ќе доведат до пронаоѓање на нашите предиспозиции за разни видови болести, го подобруваат нашето разбирање зошто се појавува болеста и наоѓање лек и за нив. Сепак, ситуацијата стана многу збунета кога научниците можеа да дешифрираат само дел од него (само ~ 1-2%) што создава функционални протеини кои одлучуваат за нашето фенотипско постоење. Улогата на 1-2% од ДНК за создавање функционални протеини ја следи централната догма на молекуларната биологија која вели дека ДНК прво се копира за да се направи РНК, особено mRNA преку процес наречен транскрипција проследен со производство на протеин од mRNA преку транслација. На јазикот на молекуларниот биолог, овој 1-2% од човековите геном кодови за функционални протеини. Останатите 98-99% се нарекуваат „ѓубре ДНК“ или „темно“. важнокој не произведува ниту еден од функционалните протеини споменати погоре и се носи како „багаж“ секој пат кога a човековите се раѓа битието. Со цел да се разбере улогата на преостанатите 98-99% од геном, ENCODE ( Encyclopedia Of DNA Elements) проект2 беше лансиран во септември 2003 година од страна на Националната Човечки Геном Институт за истражување (NHGRI).
Наодите на проектот ENCODE открија дека поголемиот дел од темнината важно'' се состои од некодирачки секвенци на ДНК кои функционираат како суштински регулаторни елементи со вклучување и исклучување на гените во различни типови на клетки и во различни временски периоди. Просторните и временските дејства на овие регулаторни секвенци сè уште не се целосно јасни, бидејќи некои од овие (регулаторни елементи) се наоѓаат многу далеку од генот на кој дејствуваат, додека во други случаи тие може да се блиску еден до друг.
Составот на некои од регионите на човековите геном беше познат уште пред лансирањето на Човечки Геном Проектот во тој ~8% од човековите геном е изведен од вирусни геноми вградени во нашата ДНК како човековите ендогени ретровируси (HERVs)3. Овие HERV се вмешани во обезбедувањето вроден имунитет на луѓето со тоа што делуваат како регулаторни елементи за гените кои ја контролираат функцијата на имунитетот. Функционалното значење на овие 8% беше потврдено со наодите од проектот ENCODE кој сугерираше дека поголемиот дел од „темната важно функционира како регулаторни елементи.
Покрај наодите од проектот ENCODE, достапен е огромно количество истражувачки податоци од изминатите две децении, што укажува на веродостојна регулаторна и развојна улога за „темната важно'. Користење на Геном- студии на широка асоцијација (GWAS), идентификувано е дека поголемиот дел од некодирачките региони на ДНК се поврзани со заеднички болести и особини4 и варијации во овие региони функционираат за да го регулираат почетокот и сериозноста на голем број сложени болести како што се рак, срцеви заболувања, нарушувања на мозокот, дебелина, меѓу многу други5,6. Студиите на GWAS, исто така, открија дека поголемиот дел од овие некодирачки секвенци на ДНК во геномот се транскрибираат (конвертираат во РНК од ДНК, но не се преведени) во некодирачки РНК и нарушувањето на нивната регулација води до диференцијални ефекти кои предизвикуваат болест7. Ова укажува на способноста на некодирачките РНК да играат регулаторна улога во развојот на болеста8.
Понатаму, дел од темната материја останува како некодирачка ДНК и функционира на регулаторен начин како засилувачи. Како што сугерира зборот, овие засилувачи функционираат со подобрување (зголемување) на експресијата на одредени протеини во клетката. Ова е покажано во една неодамнешна студија каде што зајакнувачките ефекти на некодирачкиот регион на ДНК ги прават пациентите подложни на комплексни автоимуни и алергиски болести како што се воспалителна болест на цревата9,10, што доведува до идентификација на нова потенцијална терапевтска цел за третман на воспалителни болести. Подобрувачите во „темната материја“ исто така се вмешани во развојот на мозокот каде што студиите на глувци покажаа дека бришењето на овие региони доведува до абнормалности во развојот на мозокот11,12. Овие студии би можеле да ни помогнат подобро да ги разбереме сложените невролошки болести како што се Алцхајмеровата и Паркинсоновата болест. Докажано е дека „темната материја“ игра улога во развојот на рак на крвта13 како што се хронична миелоцитна леукемија (ХМЛ) и хронична лимфоцитна леукемија (ХЛЛ).
Така, „темната материја“ претставува важен дел од човековите геном од претходно реализирано и има директно влијанија човековите здравје со играње регулаторна улога во развојот и почетокот на човековите болести како што е опишано погоре.
Дали тоа значи дека целата „темна материја“ или е транскрибирана во некодирачка РНК или игра улога на засилувач како некодирачка ДНК со тоа што делува како регулаторни елементи поврзани со предиспозиција, почеток и варијации во различните болести кои предизвикуваат луѓето? Студиите извршени до сега покажуваат силно преовладување за истите и повеќе истражувања во наредните години ќе ни помогнат точно да ја разграничиме функцијата на целата „темна материја“, што ќе доведе до идентификација на нови цели со надеж дека ќе се најде лек за изнемоштени болести кои го нанесуваат човечкиот род.
***
Референци:
1. „Завршување на проектот за човечки геном: Најчесто поставувани прашања“. Национален човек Геном Институт за истражување (NHGRI). Достапно онлајн на https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Пристапено на 17 мај 2020 година.
2. Smith D., 2017. Мистериозните 98%: Научниците бараат да го осветлат „темниот геном“. Достапно онлајн на https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Пристапено на 17 мај 2020 година.
3. Сони Р., 2020 година. Луѓето и вирусите: кратка историја на нивната сложена врска и импликации за СОВИД-19. Scientific European Објавено на 08 мај 2020 година. Достапно онлајн на https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Пристапено на 18 мај 2020 година.
4. Маурано МТ, Хамберт Р, Рајнес Е, и сор. Систематска локализација на вообичаената варијација поврзана со болеста во регулаторната ДНК. Науката. 2012 септември 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Каталог на објавени студии на асоцијација за геном. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009 година. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. Сент Лоран Г, Вјаткин И и Капранов П. РНК на темната материја ја осветлува загатката на студиите за асоцијација ширум геномот. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Мартин Л, Чанг ХИ. Откривање на улогата на геномската „темна материја“ во човечката болест. Џеј Клин Инвест. 2012 година;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Институтот Бабрахам 2020 година. Откривање како регионите на „темната материја“ од геномот влијаат на воспалителните болести. Објавено на 13 мај, 2020 година. Достапно онлајн на https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Пристапено на 14 мај 2020 година.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Дистален засилувач на ризик локус 11q13.5 промовира супресија на колитис од Treg клетките. Природа (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Дикел, ДЕ и сор. 2018. За нормален развој потребни се ултра конзервирани засилувачи. Ќелија 172, број 3, P491-499.E15, 25 јануари 2018 година. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ДНК на „темната материја“ влијае на развојот на мозокот DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Работи од темната материја: Дискриминација на суптилните карциноми на крвта со користење на најтемната ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
